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AG Wiesner

Mitochondrien sind dynamische Zellorganellen mit essenziellen katabolischen und anabolischen Funktionen, die eine bedeutende Rolle beim Zelltod sowie in anderen wichtigen Signalwegen spielen. Ziel unserer Forschung ist es zu verstehen, wie Mitochondrien-Dysfunktion in den Alterungsprozess und die Entstehung von alters-assoziierten Erkrankungen involviert ist. Im Besonderen sind wir an den Mechanismen interessiert, über die Mutationen in der mitochondrialen DNA (mtDNA), die im normalen Alterungsprozess in vielen Geweben aller Organismen gehäuft auftreten, zelluläre und letztlich progressive Dysfunktion von Organen hervorrufen, und wie eine verminderte mitochondriale Funktion zur Störung von Entwicklungsprozessen beiträgt.

Die klassische Freie-Radikale-Theorie des Alterns, nämlich der Teufelskreis von freien Sauerstoff-Radikalen aus der mitochondrialen Atmungskette, die mtDNA-Mutationen verursachen, was zur Bildung weiterer freier Radikaler führt, die die mtDNA-Last weiter erhöhen usw., ist im Laufe der vergangenen Jahre ernsthaft in Frage gestellt und wahrscheinlich sogar widerlegt worden. Es ist aber seit langem bekannt, dass Organe wie Herz, Muskeln, Gehirn und Leber in alten Individuen ein Mosaik zeigen, das heißt, dass wenige Zellen mit einer hohen Last an mtDNA-Deletionen, die schwere mitochondriale Dysfunktion verursachen, in normales Gewebe eingebettet sind. Obwohl es offensichtlich ist, dass in manchen Fällen selbst wenige geschädigte Zellen die Organfunktion ernsthaft beeinträchtigen können (zum Beispiel die normale Ausbreitung der elektrischen Erregung im Herzen, die Kraftgenerierung in der Herz- und Skelettmuskulatur und die normale Funktion neuronaler Netzwerke), stehen experimentelle Modelle noch aus, die diese Annahme bestätigen. In anderen Geweben, die nicht in diesem Maße auf die Zusammenarbeit zwischen den Zellen angewiesen sind, können selbst wenige Zellen mit geschädigten Mitochondrien chronische Entzündungen verursachen.

Um die Frage zu beantworten, ob solch ein Gewebemosaik tatsächlich kausal an der Dysfunktion von Organen oder chronischer Entzündung während des Alterungsprozesses beteiligt ist, haben wir ein Mausmodell erstellt, das uns in einer gewebespezifischen Weise befähigt, eine mutierte, dominant-negative Form der mitochondrialen replikativen Twinkle-Helikase (ROSA26-STOP-Konstrukt) zu exprimieren, die zu einer gesteigerten Akkumulation von mtDNA-Deletionen (K320E-Twinkle) und/oder mtDNA-Depletion führt. Wir haben kürzlich gezeigt, dass tatsächlich sehr wenige Kardiomyozyten mit gestörter mitochondrialer Funktion ausreichen, um Arrhythmien bei alten Mäusen zu induzieren (Baris et al., im Druck; gefördert durch CECAD und DFG Normalverfahren).

Unsere früheren Arbeiten brachten neue Einblicke in die pathophysiologischen Konsequenzen von mtDNA-Punktmutationen und den Einfluss von mtDNA-Integrität und mitochondrialer Funktion auf verschiedene pathologische und Entwicklungsprozesse. Wir haben gezeigt, dass durch Stop-Kodons trunkierte, mtDNA-kodierte Untereinheiten überraschenderweise in große supramolekulare Komplexe assembliert werden, die aber schnell durch Proteasen der inneren Membran als Teil des mitochondrialen Qualitätskontrollsystems degradiert werden (Hornig-Do et al., 2012; gefördert durch ZMMK).

Wir haben den Katecholamin-Metabolismus als die treibende Kraft hinter der Akkumulation von mtDNA-Deletionen in dopaminergen Neuronen identifiziert, was die extrem hohe mtDNA-Mutationslast in dopaminergen Bereichen des menschlichen Gehirns erklärt, die zu Zellverlust und M. Parkinson führt, sobald in den Neuronen eine Schwelle von mutierten mtDNA-Kopien überschritten ist (Neuhaus et al., 2014; gefördert durch ZMMK).

Wir haben auf der anderen Seite demonstriert, dass die komplette Abwesenheit der Atmungskette eine normale Differenzierung der Epidermis erlaubt (Baris et. al., 2011; gefördert durch DFG Normalverfahren). Wir haben daraus geschlossen, dass epidermale Stammzellen, und vielleicht Gewebestammzellen im Allgemeinen, relativ unabhängig von mitochondrialer ATP-Synthese sind, was dann durch eine hohe Kapazität für die aerobe Glykolyse ersetzt wird; eine Strategie, die oft in Tumorzellen beobachtet wird ("Warburg-Effekt", Baris et al., 2011). Andere komplexe Hautstrukturen wie Haarfollikel und Talgdrüsen sind aber in ihrer regelrechten Entwicklung von einer funktionierenden Atmungskette abhängig, was zeigt, dass ab einem gewissen Grad der Zelldifferenzierung der mitochondriale oxidative Stoffwechsel essenziell ist (Kloepper et al., 2015; gefördert durch DFG Normalverfahren).

Außerdem haben wir solide Hinweise erbracht, dass die mitochondriale Dysfunktion nicht ursächlich in die Entwicklung von Insulinresistenz in der Skelettmuskulatur (Franko et al., 2012; gefördert durch CECAD) und der Leber (Franko et al., 2014; gefördert durch CECAD) involviert ist, wie es von vielen Autoren in diesem Bereich postuliert wurde. Jedoch ist ein intakter Insulin-Signalweg für korrekten Gehalt und Funktion der Mitochondrien in beiden Geweben erforderlich.

Zuletzt ist unsere Gruppe auch an der Entwicklung von neuen Werkzeugen für die Erforschung von Mitochondrien beteiligt, da wir kürzlich, zusammen mit der Miltenyi Biotech GmbH in Bergisch Gladbach, eine Methode entwickelt haben, um qualitativ hochwertige Mitochondrien mit Hilfe von Magnetic Beads aus Zellen (Hornig-Do et al., 2009; gefördert durch ZMMK) und Mausgeweben (Franko et al., 2014; gefördert durch CECAD)


Förderung durch ZMMK 
https://www.cmmc-uni-koeln.de/research/research-areas-projects/research-area-c-molecular-mechanisms-and-metabolic-control-of-tissue-degeneration-and-regeneration/rudolf-j-wiesner-assoc-rg/

Förderung durch SFB829
http://sfb829.uni-koeln.de/a14-wiesner/

Förderung durch SFB1218
http://sfb1218.uni-koeln.de/b07-kloppenburg-wiesner.html